De oorzaak van de beschadiging van de dunne zenuwvezels bij DVN is niet precies bekend. Er lijkt een verband te zijn met een aantal andere aandoeningen of factoren, zoals diabetes mellitus (suikerziekte), aandoeningen van het afweersysteem zoals schildklierafwijkingen of coeliakie, een tekort aan vitamine B12 of een erfelijke aandoening die effect heeft op de activiteit van de natriumkanalen die in de dunne zenuwvezels veel voorkomen. Maar ook infecties zoals HIV, overmatig alcoholgebruik of chemotherapie lijken een rol te spelen bij het ontstaan van DVN. In ongeveer de helft van de patiënten met DVN wordt geen onderliggende factor gevonden, dit wordt idiopathische DVN, oftewel: DVN met onbekende oorzaak, genoemd.